¿Qué hay de nuevo en el tratamiento del asma?

Tratamiento del asma leve persistente con glucocorticoides inhalados en escolares. Tratamiento intermitente vs continuo

RESUMEN

Ha quedado demostrado mediante en varios ensayos clínicos y metaanálisis realizados en estos últimos años que el tratamiento del asma leve persistente con glucocorticoides inhalados (GCI) a dosis baja es la piedra angular en el tratamiento del asma porque disminuye el riesgo de exacerbaciones graves y mejora su control, aumentando el número de días sin síntomas y disminuyendo la necesidad de medicación de alivio. Se ha demostrado que suspender los GCI aumenta el riesgo de tener una exacerbación en los meses siguientes y además afecta a la función pulmonar. Los efectos secundarios de los GCI a dosis bajas son mínimos; au que se decía que el crecimiento disminuye 1 cm en los dos primeros años de tratamiento, el seguimiento prolongado de series de estudios anteriores sugiere que puede afectar a a la talla final, aunque hay algunos aspectos que aún no están claros.

En los últimos años se ha abierto un debate, sobre el papel del tratamiento intermitente con GCI en periodos cortos de tiempo cuando hay síntomas en lugar del tratamiento prolongado a dosis bajas. Sólo hay dos estudios publicados sobre el tratamiento intermitente en escolares y adolescentes que obtienen resultados contradictorios respecto al control de síntomas y crisis; por otro lado no se conocen las consecuencias a largo plazo sobre la función pulmonar y evolución del asma, ya que estos estudios han sido de corta duración.

Introducción

El asma es una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas que ocasiona una obstrucción bronquial variable y reversible, marcada hiperrespuesta inespecífica y una evolución clínica que cursa con exacerbaciones provocadas por numerosos desencadenantes, infecciones virales, alérgenos, irritantes, ejercicio físico.

Aunque el espectro clínico en el asma es muy variable y se han observado patrones celulares diferentes, la inflamación en las vías aéreas es un hecho constante y persiste incluso cuando los síntomas son episódicos¹.

Dada esta naturaleza inflamatoria de la enfermedad se considera que la piedra angular en el tratamiento farmacológico del asma es el uso de glucocorticoides inhalados (GCI), quedando recogido en las guías de tratamiento del asma como tratamiento de elección^1-2-3

La cuestión a debatir es si en un niño/adolescente con asma leve que ha respondido bien al tratamiento con las dosis adecuadas de GCI para este nivel de gravedad, es obligado mantener un largo periodo de tiempo la administración de los GCI, o se puede realizar un tratamiento intermitente en periodos de reagudización de los síntomas.

Glucocorticoides inhalados

Los GCI actúan inhibiendo la respuesta inflamatoria y previenen la fase tardía de la misma ante un estímulo desencadenante. Se puede conseguir una mejoría de la función pulmonar y el control de los síntomas en dos semanas, pero es necesario tratar a largo plazo para disminuir la HRB¹. El efecto de los GCI no detiene por completo el proceso inflamatorio y al suspenderlos vuelve a reaparecer, aunque cuanto más prolongado es el tratamiento más permanece su efecto tras la supresión.

Las guías de práctica clínica (GPC) sobre asma indican tratar con GCI cuando el asma es leve persistente (ALP) para alcanzar las dos dimensiones del control, control actual y control del riesgo futuro entendiendo este como la posibilidad de desarrollar agudizaciones, de perder el control de los síntomas, de desarrollar una obstrucción bronquial permanente o de sufrir efectos adversos de la medicación^1,2.

Aquellos niños o adolescentes con dos o más exacerbaciones durante el último año, aunque no tengan síntomas entre ellas tienen un mayor riesgo de futuras crisis de asma por lo cual también se incluyen en la clasificación de asma persistente¹

Razones para tratar el asma leve con GCI continuos

Tabla 1. Tratamiento con GCI en el asma leve persistente

*Fuerte evidencia derivada de ensayos clínicos de alta calidad

En el asma leve hay inflamación

Numerosos estudios realizados sobre todo en asmáticos adultos y algunos en biopsias de niños, han demostrado que la inflamación está presente ya en los inicios de la enfermedad, en el asma leve intermitente, en fases de remisión y desde luego en el asma persistente⁴.

Mejora el control clínico.

La eficacia clínica del tratamiento del asma leve con GCI ha quedado demostrada por la publicación de varios ensayos clínicos aleatorizados con grupo control (ECA) de larga duración en asma leve persistente y alto número de pacientes.

El “Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy In Early Asthma Stydy “(START)⁵, valoró el efecto del tratamiento precoz con budesonida (400mcg/día en mayores de 11 años y 200 mcg/día en menores) en un grupo de 7.241 adultos y niños (a partir de 6 años) con asma leve persistente de diagnóstico reciente (menos de dos años desde el diagnóstico), y que no habían tomado previamente corticoides inhalados de forma regular (corticoides naïve). El tratamiento precoz con budesonida en comparación con el grupo control (tratado con placebo) redujo la frecuencia de exacerbaciones graves (hazard ratio [HR] = 0,56, intervalo de confianza [IC] del 95%:0.45-0.71), mejoró el control de los síntomas y disminuyó el uso de corticoides sistémicos. Esta intervención fue además costo-efectiva, fundamentalmente en el grupo más joven con menos necesidad de otras medicaciones y menos ausencias escolares.

Al cabo de 5 años (tres de participación en el ECA doble ciego y dos de estudio abierto en el que todos recibieron budesonida una vez al día) el grupo budesonida mantuvo un riesgo inferior de tener exacerbaciones graves odds ratio (OR) 0,62; respecto al grupo de referencia y usaron menos medicación adicional para el asma⁶

Otro estudio⁷ dentro de “ The Chilhood Asthma Mangement Program Research Group” CAMP siguió a 1041 niños de 5 a 12 años con asma leve y moderada, de varios años de evolución, durante 4 a 6 años. Los niños recibieron budesonida 200 mcg, 8mg de Nedocromil, o placebo dos veces al día. Los del grupo budesonida tuvieron una menor respuesta bronquial a la metacolina, menos hospitalizaciones, menos visitas a urgencias y mayor reducción en el uso de broncodilatadores.

Disminuye la pérdida de Función Pulmonar

En el estudio START⁵, el tratamiento con GCI produjo una disminución en el descenso del FEV1 % posbroncodilatador (expresado como porcentaje respecto al valor de referencia) de 0,47% (DE 0,46), está diferencia fue mayor al final del primer año, se mantuvo durante los tres años del ensayo aunque en menor medida que en los adultos. Al cabo de 5 años, en los grupos que recibieron budesonida una vez al día, se produjo un cierto deterioro del FEV1 % posbroncodilatación, 2,22% (DE 0,15%) no importa que en qué grupo hubiera sido aleatorizado en la primera parte del estudio.⁶

El estudio CAMP⁷, pretendía conocer hasta que punto se producía una pérdida progresiva de función pulmonar (FP) y si esta podía ser evitada con el tratamiento. La variable principal era el porcentaje de cambio del FEV1 % posbroncodilatación, parámetro propuesto como indicador de crecimiento pulmonar. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos, no se produjo mejoría a largo plazo, pero sin embargo los niños del grupo budesonida tenían una pérdida menor del índice FEV1/FVC prebroncodilatador que los otros grupos. En un análisis estratificado de este estudio, el grupo de pacientes que continuaron con una pérdida de FP, mostraron en el análisis multivariante que el factor predictivo único era ser varón y con asma de comienzo precoz. La diferencia respecto al estudio anterior se atribuyó a que era un asma de más años de evolución, en los que ya se había producido una pérdida importante de FP.

Otro de los objetivos del START fue determinar si las exacerbaciones graves de asma (hospitalización o asistencia en urgencias) se asocian a una pérdida progresiva de la FP y el efecto del tratamiento con budesonida. Las exacerbaciones graves de asma se asociaron con una pérdida de FP⁸ en niños y adultos pero no en adolescentes. Esto apoya lo que algunos autores han sugerido que una reducción en la frecuencia de exacerbaciones puede ser importante para reducir la pérdida progresiva de la FP en muchos pacientes con asma.

Suspender el tratamiento con GCI aumenta el riesgo de exacerbación

En una reciente revisión sistemática con meta-análisis⁹ de alta calidad, el objetivo principal fue evaluar el riesgo de exacerbación del asma una vez suspendido el tratamiento con GCI a dosis baja en asma controlada comparado con el riesgo cuando se mantiene el tratamiento. Los resultados dicen que uno de cada cinco pacientes con asma bien controlada con dosis baja de GCI que suspenden el tratamiento tendrá una exacerbación en los 6 meses siguientes que podía haber sido evitada manteniendo el tratamiento (NNH=5), (riesgo relativo [RR] = 2,35; [IC] del 95%1,88 - 2,92), para tener una exacerbación de asma en los pacientes que suspenden el tratamiento frente a los que continúan (Figura1).

La mayor limitación de esta RS como bien dicen los autores es el breve periodo de estabilidad exigido para suspender el tratamiento. Esperaremos futuros ECAs con al menos tres meses de control, lo ideal 12 meses, en los que se incluyan los factores estacionales como sensibilización a polen y ácaros e infecciones virales.

Fig 1. RR de exacerbaciones de asma en pacientes que suspenden o continúan el GCI.⁹

Tomado de Rank MA. The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Inmunol 2013.⁹

¿Por qué se plantea el tratamiento intermitente?

En estos últimos años se ha abierto el debate y se han publicado editoriales basadas en pocos estudios a favor del tratamiento intermitente con GCI en el asma leve, a continuación se exponen las razones que nos hacen pensar que el tratamiento intermitente con GCI del ALP en periodos de síntomas puede ser una buena estrategia.

¿Estamos tratando en exceso?

La estrategia de descenso en el escalonamiento de GINA² y EPR-3¹ indica que se haga un descenso en la dosis de los CI del 25-50% cada 3 meses hasta llegar a una dosis baja, sugiriendo un intento de retirar la medicación tras un año de control completo y estable del asma. Sin embargo tanto la GINA como EPR-3 basan sus recomendaciones para retirar los medicamentos de control del asma en un consenso de expertos. No está sustentado en un ensayo clínico que diga que esto es realmente así. Es posible que muchos niños con asma leve estén siendo sobretratados con CI, al seguir las directrices de las guías sin otras consideraciones.

En la infancia la forma de presentación más frecuente es intermitente

Como detalla la Guía Española para Manejo del Asma (GEMA)¹⁰, en el niño se definen dos patrones principales: asma episódica y asma persistente. El asma episódica puede ser ocasional o frecuente, dependiendo del número de crisis que presente. El asma persistente en el niño no puede considerarse como leve, sino que al menos es moderada o grave. Por tanto con mayor frecuencia nos vamos a encontrar niños con episodios recortados de asma, con escasa o ninguna persistencia de síntomas ni limitación de actividades que define al asma persistente.

El pronóstico del asma leve sin tratamiento

En el estudio de Melbourne¹¹ los niños que tenían síntomas intermitentes asociadas a infecciones del tracto respiratorio en general presentaron una resolución completa de los síntomas en la edad adulta. El pequeño número de participantes que todavía seguía con síntomas leves intermitentes a los 42 años tenían una función pulmonar normal. Este buen resultado se logró a pesar de que los tratamientos antiinflamatorios no estaban disponibles para la mayoría de los niños. A los 14 años, el 20% estaban asintomáticos, el 28% tenían síntomas infrecuentes, un 32% presentaban síntomas frecuentes y un 18% referían síntomas persistentes. Los niños libres de síntomas en la adolescencia eran aquellos con síntomas infrecuentes ya a los 7 años. Por el contrario, los niños y adolescentes con síntomas diarios o casi diarios mantenían en su mayor parte el asma en el punto de corte de 42 años de edad. Por tanto, la gravedad inicial del asma se vuelve a configurar como un factor pronóstico de la persistencia o no de la enfermedad. Aun así hasta un 5-10% de los niños con formas leves de asma lo mantuvieron en la edad adulta.

El empleo intermitente del tratamiento con corticoides en el mundo real

El uso intermitente de CI y otros medicamentos de control del asma de los pacientes es frecuente, a menudo debido a la falta de adherencia del paciente o del cuidador a las recomendaciones del médico. En ello parece influir la percepción que tienen los padres sobre la gravedad del asma y el miedo a los efectos secundarios de los medicamentos.

En un estudio de prácticas de prescripción en dos ciudades de Massachusetts, más de 99% de los pediatras estaban de acuerdo en que los CI intermitentes podrían ser eficaces para algunos pacientes de asma. En general, 129 de 251 pediatras (51%) informaron de la prescripción de uso diario de CI a la mayoría de los pacientes con asma persistente leve, mientras que 78 (31%) informaron de recomendar CI intermitente para la mayoría de los pacientes, pero es posible que la opción de tratamiento a diario estuviera sobrevalorada ¹².

Efectos secundarios de los GCI

El estudio CAMP⁷ informó en la primera fase de una afectación transitoria del crecimiento en el primer año de tratamiento con CI, con recuperación posterior de la talla. Nuevos datos¹³ del mismo estudio concluyen que la pérdida de talla de los primeros años no es recuperada al final del crecimiento con una media de -1,8 cm en mujeres (IC95% -2,9 a -0,7) y -0,8 cm (IC95% -1,2 a -0,2) en hombres. Es decir, los GCI pueden disminuir la talla adulta, efecto discreto más acusado en mujeres.

En todo caso hay que valorar el riesgo beneficio, una pequeña disminución en la talla final y el buen control del asma, sin olvidar que el asma mal controlada también produce una disminución de la talla final.

En el mismo estudió CAMP⁷ no se observó alteración en la densidad mineral ósea (DMO) después de 4 a 6 años de tratamiento con 400mcg /día de budesonida. El riesgo potencial de reducir la DMO queda superado por la eficacia de los GCI disminuyendo la reagudizaciones que necesitan corticoide oral. En estudios observacionales no se ha visto asociación entre consumo de GCI en niños y adolescentes y aumento de riesgo de fracturas.

En general los niños tratados con dosis bajas-medias de CI pueden experimentar una supresión leve de la secreción endógena basal de cortisol de efectos clínicamente insignificantes. Estos cambios demuestran el normal funcionamiento de los mecanismos de realimentación al haber un aporte exógeno de corticoides.

Ensayos clínicos sobre el tratamiento intermitente

1 ) Estudio del grupo Finlandes¹⁴, en un ECA de calidad moderada compara la efectividad y seguridad de la budesonida inhalada administrada diariamente o solo en presencia de síntomas, en 176 niños de 5 a 10 años con asma leve persistente de diagnóstico reciente (al menos un mes antes).

1. Budesonida continúa (400 mcg dos veces al día 1 mes, 200 mcg dos veces al día durante meses 2-6 y 100 mcg dos veces al día durante los meses 7-18),

2. Tratamiento con budesonida, idéntico al grupo A durante 1-6 meses, después placebo como tratamiento regular y budesonida intermitente durante las exacerbaciones durante 7-18 meses y

3. DSCG 10 mg tres veces al día durante 1-18 meses

Las exacerbaciones fueron tratadas con budesonida 400 mcg dos veces al día durante 2 semanas, además del tratamiento broncodilatador, retirando durante ese tiempo la medicación de base. Si el paciente necesitaba una dosis oral o parenteral de corticoides o no mejoraba en las dos semanas se retiraba del estudio.

Los resultados sobre eficacia muestran una diferencia significativa en el número de exacerbaciones por paciente con menos exacerbaciones en el grupo de tratamiento continuo (Figura 2), DM (un mínimo de 0,26 y un máximo de 1,18 exacerbaciones más por persona en el grupo de tratamiento intermitente) y una aparición más tardía de la primera exacerbación (día 233 en tratamiento continuo vs. día 131 en intermitente). La función pulmonar o los días libres de asma no fueron diferentes entre los grupos de niños con tratamiento de budesonida regular o intermitente. La dosis baja de mantenimiento de budesonida causó más efecto sobre el crecimiento (Figura 3),aumento de talla a los 18 meses del estudio de 1cm de media mayor en los pacientes del grupo cromoglicato que los del grupo de GCI diarios y de 0,6cm más de media que los del grupo de tratamiento intermitente.

Fig. 2. Tiempo hasta la primera exacerbación en los tres grupos de tratamient. La línea vertical indica el punto en el tiempo (180 días) en que se cambió el tratamiento con budesonida a la dosis baja régimen o con el placebo¹⁴

Tomado de Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen A, et al. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma. The Helsinki Early Intervention Childhood Asthma Study. Arch Dis Child 2008;93:654-9¹⁴

Fig. 3. La mayor caída de la velocidad de crecimiento se produjo en los grupos de budesonida, pero a partir de los 6 meses al suspender la budesonida en el grupo de budesonida/placebo se produce una recuperación rápida de la velocidad de crecimiento¹⁴.

Tomado de Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen A, et al. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma. The Helsinki Early Intervention Childhood Asthma Study. Arch Dis Child 2008;93:654-9¹⁴

El tamaño de la muestra hace que los resultados observados sean poco precisos. Se presentan resultados de comparaciones de los dos tratamientos con GCI (continuo e intermitente) con cromoglicato, sin datos suficientes para poder estimar la diferencia entre tratamiento continuado e intermitente de forma directa.

Estos autores comentan en la discusión que el tratamiento intermitente con GCI es una alternativa atractiva para el tratamiento de niños con asma leve persistente, ya que en la mayoría de los niños asmáticos, la enfermedad es leve. La mayoría de estos niños podrían suspender los corticoides inhalados tras 6 meses de control de la enfermedad y uso regular de los corticoides inhalados empleando junto con el medicamento de broncodilatador de alivio una dosis media de corticoides inhalados en periodos de dos semanas hasta controlar el episodio.

Un requisito previo para el tratamiento intermitente con éxito es que los pacientes y los padres entiendan y participen en un programa de automanejo.

Por otro lado aquellos que presenten exacerbaciones más graves serían candidatos a recibir tratamiento prolongado a baja dosis como actualmente marcan las guías.

2) El estudio TReating Children to Prevent Exacerbations of Asthma¹⁵ (TREXA) estudia una nueva estrategia de “step-down” con GCI y beta 2 agonistas de acción corta solo cuando tienen síntomas, en niños con asma leve persistente bien controlada. Asigna 288 niños de 5 a 18 años a uno de cuatro grupos durante 44 semanas. La variable principal fue el tiempo hasta la primera exacerbación tratada con prednisolona.

(1) Beclometasona (BDP) 50 mcg dos veces/día, BDP 100 mg/b2-rescate

(2) Placebo, BDP 100 mcg/b2-rescate

(3) BDP 50 mcg dos veces /día, Placebo/b2-rescate

(4) Placebo, Placebo/b2-rescate

Objetivo del estudio, evaluar la estrategia de eliminación del tratamiento de mantenimiento con GCI y también la efectividad de añadir GCI a la terapia de rescate, en un periodo de 44 semanas.

La frecuencia de exacerbaciones fue menor en los tres grupos tratados con BDP que en el grupo placebo. Sin diferencias significativas entre los grupos 1,2,y 3. No compara el tratamiento continuo frente a intermitente sino que compara diferentes regímenes de bajada de escalón mediante la discontinuación de GCI diario junto a otras opciones de tratamiento de rescate.

El crecimiento linear fue 1.1 (± 0,3cm) menos en los dos grupos tratados con DBP continua (grupo 1 y 3; p>0.0001) pero no en el grupo de rescate (grupo 2 ; p=0,26) comparado con el grupo placebo.

Como en el estudio anterior la calidad de la evidencia es baja, estudio de moderada calidad que aporta estimaciones indirectas.

3) Una reciente revisión sistemática de calidad alta¹⁶, compara la eficacia del tratamiento con GCI intermitente frente a diario en preescolares niños y adultos con asma leve persistente, incluye 6 ECA , de los cuales dos son en preescolares y dos en niños mayores de 5 años ( N:401) , los dos descritos anteriormente. Realiza un metaanálisis de los seis ECAs, y un análisis diferenciado de subgrupos de las poblaciones de niños de 1-5 años, de 5 a 18 años y adultos. Los resultados globales muestran que en los dos tipos de tratamiento no existen diferencias en el uso de corticoides orales, ni en la tasa de acontecimientos graves adversos para la salud. El tratamiento continuo se mostró superior al intermitente en varios indicadores de la función pulmonar (PEF matutino), de la inflamación de las vías aéreas (FeNO ), control del asma y uso de tratamiento de rescate. Ambos tratamientos parecen seguros pero se observa una disminución modesta del crecimiento en el grupo que recibe beclometasona o budesonida a diario.

Conclusiones en base a estos dos ECAs

• Hay evidencia débil de que el tratamiento diario con GCI es mas efectivo en cuanto a la disminución de las reagudizaciones de asma y en el tiempo transcurrido hasta la aparición de la misma, además de menores abandonos por pérdida del control del asma

• No se dispone de estudios sobre coste – efectividad.

• Son necesarios estudios mayores que evalúen la eficacia del tratamiento intermitente en niños con una muestra y duración suficientes para observar efectos sobre el control de los síntomas, la función pulmonar y el crecimiento.

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